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Notch信号通路能促进小鼠同种异体造血干细胞移植（allo-HCT）后机体的T细胞致病性和移植物抗宿主疾病（GVHD，graft-versus-host disease）的发生，其中Delta样Notch配体DLL4发挥着主导角色。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Notch signaling drives intestinal graft-versus-host disease in mice and non-human primates”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过进行一项临床前试验表明，一种实验性的抗体疗法在很大程度上能防止肠道中被称为移植物抗宿主疾病的骨髓转移并发症的发生，而不会引起机体广泛的免疫抑制反应。

即使骨髓移植治愈了白血病或淋巴瘤，但GVHD（供体移植物中的T细胞会攻击受体自身的组织）仍然可能是致命性的，这种情况是骨髓移植相关的死亡和长期不良健康后果的主要原因之一。长期以来，研究人员一直在寻找预防这种致死性并发症的方法，本文研究或能为科学家们进行人类临床试验来寻求新型疗法铺平道路。Maillard教授说道，我们发现，只需要在一直前立即给予单一剂量的抗体来阻断Notch信号通路就能预防胃肠道GVHD的发生，而且还不会损伤机体其它部位的免疫功能，时间至关重要，在任何GVHD症状出现之前进行干预就能使得长期保护成为可能。

新型抗体疗法或能在临床前模型中预防肠道移植物抗宿主病的发生。

图片来源：Science Translational Medicine(2023). DOI:10.1126/scitranslmed.add1175

此前研究中，研究人员发现，供体免疫细胞GVHD引起的活性（尤其是T细胞）需要一种名为Notch通路的信号通路。在对GVHD小鼠模型进行的实验中，研究人员发现，在移植的前几天内，阻断特定的Notch激活子（名为DLL4）或能有效预防GVHD的发生，其能阻断供体T细胞浸润并攻击肠道（严重GVHD的主要部位），但并不会阻断T细胞的感染和其所具有的抗癌能力。

这项研究中，研究人员通过联合研究在大型GVHD动物模型中检测了抗DLL4策略，其是由波士顿的研究人员所开发的模型，旨在更好地模拟人类免疫系统和GVHD疗法所产生的效应。研究者证实，涉及GVHD的Notch信号通路在各物种中是保守的，而且在移植前仅立即给予单一剂量的DLL4阻断抗体就能明显增加存活率并预防肠道中发生GVHD的迹象，且并不会引起机体全面性的免疫抑制反应，随后研究人员追踪了抗DLL4抗体对胃肠道GVHD的特异性保护作用，来减少通常会促进T细胞迁移到肠道中的粘附分子的水平。研究人员表示，在多个临床前试验中的成功测试为后期进行初步的临床试验开辟了道路，目前研究人员正在计划进行下一步研究；如果这种新型、更具靶向性的预防GVHD的策略在临床试验中被证明是成功的，其或许就能促使研究人员将骨髓移植的应用扩展到目前不符合传统移植条件的高风险患者中；这种独特的方法就能促使研究人员在其它GVHD疗法引起的全面异性免疫抑制的有效性和缺点之间寻找到相应的线索。

综上，本文研究结果表明，研究人员识别出了DLL4-Notch信号在肠道GVHD中的保守性、生物学上的独特以及可靶向作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

VICTOR TKACHEV,ASHLEY VANDERBECK,ERIC PERKEY, et al. Notch signaling drives intestinal graft-versus-host disease in mice and non-human primates, Science Translational Medicine(2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.add1175